Mitochondriële Ziekten en de Diagnose Mitochondriële Ziekte

De term mitochondriële ziekten wordt gebruikt om een grote groep van ziekten te omschrijven waarvan de oorzaak ligt in de omzetting van voedingsstoffen naar energie.

Hieronder kunt u een filmpje bekijken van een voorbeeld van een mitochondriële ziekte, MELAS genaamd.

Mitochondriën

Mitochondriën (zie de illustraties rechts) bevinden zich in vrijwel alle cellen waaruit ons lichaam is opgebouwd. Ze bestaan uit een binnen- en een buitenmembraan. De binnenmembraan is geplooid tot zogenaamde cristae.  Het oxidatieve fosforyleringsysteem (complex I tot en met IV van de ademhalingsketen en complex V) bevindt zich in deze mitochondriële binnenmembraan. Een belangrijke functie van mitochondriën is het maken van energie: het zijn de "energiefabrieken" van de cel. Voordat uiteindelijk energie, in de vorm van ATP, gemaakt kan worden vinden heel veel chemische omzettingen plaats. Deze omzettingen gebeuren met behulp van enzymen of enzymcomplexen.

Mitochondriële ziekten

Men spreekt van een mitochondriële ziekte indien een of meer van deze omzettingen niet goed verloopt. Een grote groep patiënten met een mitochondriële ziekte heeft of een fout in het pyruvaat dehydrogenase complex of in een of meerdere enzymcomplexen van het oxydatieve fosforyleringssysteem. Een van de gevolgen is een tekort aan energie. Dit, en andere gevolgen, geven aanleiding tot ziekte. Vaak zijn er problemen met die organen of weefsels die juist veel energie nodig hebben. Voorbeelden hiervan zijn: hersenen, hartspier en skeletspier.

Mitochondriële ziekten kunnen op meerdere manieren worden onderverdeeld. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld aan de hand van een combinatie van klinische klachten en verschijnselen, laboratorium onderzoeken waaronder biochemisch onderzoek van de spier en huidcellen, en DNA onderzoek.  Onder het DNA onderzoek verstaan we zowel het DNA van de mitochondriën zelf (het  mtDNA), als ook het kernDNA.  Bij niet alle patiënten is op dit moment de onderliggende DNA fout gevonden.  Nieuwe toegepaste technieken, zoals exoom en genoom analyse, zullen hier verandering in kunnen gaan brengen. Het bewijzen dat een DNA verandering ziekmakend is kan overigens vele jaren duren.  

Mitochondriële ziekten kunnen als volgt worden ingedeeld:

  1. Klinisch

    Dit betreft de welomschreven ziektebeelden zoals de ziekte van Leigh, het MELAS syndroom, MIDD, MERRF, het Kearns-Sayre syndroom, Sengers syndroom, MEGDEL syndroom en Pearson syndroom. Op de volgende pagina's staan deze verder toegelicht: MELASLHONLeighMERFFNARPCPEO, en MIDD.

  2. Biochemisch

    In een stukje spier of huid kan de omzetting van “suiker” naar energie in haar geheel in een keer gemeten worden (zie ook diagnose en follow up). Dit kan bijvoorbeeld met pyruvaat. We spreken van een pyruvaat-oxidatie stoornis als deze omzetting verstoord is. In datzelfde stukje spier of huid kan ook de vorming van ATP in de tijd gemeten worden. Dit noemen we de ATP productie snelheid. Tenslotte kunnen in het stukje spier of huid eiwitten, zoals enzymen, gemeten worden. De enzymen, waarvan er heel veel in de mitochondriën aanwezig zijn, zijn de hulpstoffen in de productie van energie (ATP). Op basis van bovenstaande kunnen patiënten biochemisch geclassificeerd worden als:

    - patiënten met een gestoorde pyruvaat-oxidatie en ATP productie

    - patiënten met een gestoorde pyruvaat-oxidate en ATP productie en met een of meer verlaagde activiteiten van enzymen of transporters betrokken bij de ATP productie. Voorbeelden hiervan zijn patiënten met een geïsoleerde complex I deficiëntie, of met een gecombineerde complex I en IV deficiëntie.

  3. Moleculair

    Onder een moleculaire classificatie verstaan we de indeling op DNA (zie ook erfelijkheid). We onderscheiden hierbij defecten in het mitochondriële DNA (mtDNA) of het kernDNA (nDNA). Sommige DNA fouten hebben ook een klinische naam gekregen zoals het Leigh syndroom. Inmiddels zijn er vele honderden fouten in beide DNAs beschreven die tot een mitochondriële ziekte aanleiding geven. Er zijn ook een groot aantal DNA veranderingen waarvan dit nog niet bewezen is. Veelal betreft dit stukjes DNA (gen) waarvan de functie niet of niet geheel bekend is. Soms betreft dit een bekend gen welke meer dan een functie blijkt te hebben. Soms betreft dit een gen geassocieerd met een bekende ziekte waarvan niet bekend was dat deze ook een verstoring van de energieproductie geeft.

Het stellen van de diagnose mitochondriële ziekte is niet eenvoudig. Expertcentra zoals het Radboud Centrum voor Mitochondriële Geneeskunde (deze website) wegen zorgvuldig alle bovenstaande factoren om tot een definitieve diagnose te komen. Zonder een bewezen ziekmakende verandering in het DNA is deze conclusie tot nu toe gebaseerd op klinische klachten en verschijnselen en het eerder genoemde aanvullend onderzoek. Echter in de de resultaten van het biochemisch onderzoek van de spier dienen hierin verstorende variabelen zoals transportduur, kwaliteit van het spierbiopt, manier waarop deze is afgenomen en de conditie van de patiënt (zoals voedingstoestand, ziekte ernst, spiergebruik waaronder het biopt is afgenomen, medicijn gebruik) te worden meegenomen.

Het beloop van de ziekte kan ook bepalend zijn voor de uiteindelijke diagnose. Bij een onverwacht goed beloop is het belangrijk om een tweede spierbiopt te doen. Het resultaat hiervan kan hetzelfde zijn, soms slechter, maar soms ook duidelijk beter of zelfs helemaal normaal. In het laatste geval, wat vaak niet geheel verklaard kan worden, is er rondom het onderzoek van het spierbiopt een verstorende factor geweest die de mitochondriële functie verlaagd heeft zoals bepaalde medicijnen, een slechte voedingstoestand of de transportduur van het stukje spier naar Nijmegen. In deze situatie, zeker als de klachten afgenomen of weg zijn, wordt de diagnose mitochondriële ziekte verworpen. Het heeft om deze reden altijd voorkeur om een biopt in een expertisecentrum af te laten nemen.

Het in toenemende mate min of meer routinematig en in ieder ziekenhuis inzetten van DNA onderzoek als eerste onderzoek in diagnostiek heeft voor- maar ook zeker nadelen. De beoordeling van de resultaten moet altijd gezien worden in de context van de ziekte, de conclusies die hieruit getrokken worden en de adviezen die hierbij gegeven worden blijft specialisten werk. Bij de verdenking op een mitochondriële ziekte maar zeker ook als er op DNA niveau een diagnose wordt vermoed of zelfs gesteld wordt is verwijzing naar een expertise centrum voor de patiënt zelf en zijn of haar familieleden van groot belang.

Er is een grote variatie in de leeftijd waarop mitochondriële ziekten zich kunnen presenteren (vrijwel direct naar de geboorte tot op latere volwassen leeftijd) als ook in ernst en het beloop van de ziekte. Sommige mitochondriële ziekten zijn zo ernstig dat kinderen jong overlijden. Bij anderen kan het beloop relatief milder zijn met ook qua levensverwachting een veel betere prognose. Niet altijd is op basis van kliniek, biochemisch onderzoek of moleculair onderzoek is hier een goede inschatting van te maken en zal het beloop van de ziekte uiteindelijk meer duidelijkheid geven. 

Klachten

Het aantal symptomen en de mate van ernst kan van persoon tot persoon verschillen (zie de figuur hieronder). Dit hangt onder andere af van het soort fout in het erfelijk materiaal die de ziekte veroorzaakt en van het aantal zieke mitochondriën. De term mitochondriële ziekte is immers een verzamelnaam voor alle ziekten waarbij de energiestofwisseling niet optimaal werkt. Klachten kunnen op elke leeftijd ontstaan, dus op de kinderleeftijd maar ook pas op volwassen leeftijd:

  • spierzwakte
  • spierpijn
  • lage spierspanning
  • vermoeidheid
  • ontwikkelingsachterstand
  • problemen met zien
  • problemen met horen
  • hartspierproblemen of hartritmestoornissen
  • kleine lengte
  • ademhalingsproblemen
  • suikerziekte
  • schildklierziekte

Clinical signs and symptoms

Algemene adviezen

Sommige medicijnen grijpen aan op de mitochondriën en kunnen daarom bij een vastgestelde mitochondriële ziekte beter niet gebruikt worden. Raadpleeg hiervoor uw behandelend arts.

Gezien de grote variatie en complexiteit van mitochondriële ziekten zijn algemene opmerkingen over ernst, beloop en hoe te handelen niet juist. Zeker bij mitochondriële ziekten is het zo dat per patiënt maatwerk in informatie, begeleiding en behandeling essentieel is om enerzijds patiënten niet te overbelasten maar anderzijds ook kinderen en volwassenen niet onnodig in hun mogelijkheden te beperken.

Zeker bij kinderen adviseren wij om, binnen de mogelijkheden van het kind, wat hij of zij vaak zelf het best kan aangeven, een zo gewoon mogelijk leven na te streven. In overleg met de specialisten van de expertise centra en de informatie door hen verstrekt tijdens het polikliniek bezoek, een klinische opname of websites van het expertise centrum kunnen de juiste adviezen gegeven worden.

De specialisten van de expertise centra staan u hierbij graag ten dienst.

Prof. Dr. Jan Smeitink, mede namens de staf van het Radboud Centrum voor Mitochondriële Geneeskunde, Nijmegen. 

Jan Smeitink 2